Desde 2020, o dióxido de titânio (TiO2) vem sendo tema de preocupações sobre a sua segurança para utilização como aditivo alimentar na Europa. Em maio de 2021, uma avaliação da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (em inglês, European Food Safety Authority – EFSA) concluiu que não era possível excluir questões relacionadas à genotoxicidade após o consumo de partículas de dióxido de titânio, e por isso este não pode ser considerado seguro quando usado como aditivo alimentar.

Embora a opinião da EFSA tenha afetado diretamente apenas os produtos alimentícios, esta questão levantou discussões sobre o uso de dióxido de titânio em outros produtos, incluindo medicamentos, uma vez que este excipiente é amplamente utilizado como opacificante e corante em formas farmacêuticas sólidas e semissólidas.

Em 17 de maio de 2021, a Comissão Europeia (CE) solicitou à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) que fornecesse uma análise com o objetivo de definir a finalidade técnica do dióxido de titânio em medicamentos; viabilidade de alternativas para substituí-lo sem impactar negativamente a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos; e se confirmado, considerações relacionadas ao período de transição para a eliminação deste excipiente na formulação dos produtos.

Para apoiar a avaliação, a Agência buscou a opinião das partes interessadas do setor e elaborou uma lista de questões que foram respondidas pelas associações de medicamentos (em inglês, Association of the European Self-Care Industry – AESPG, European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations – EFPIA e Medicine for Europa). Essas respostas foram avaliadas e compiladas por uma equipe composta por especialistas do Grupo de Trabalho de Qualidade (em inglês, Quality Working Party – QWP), departamentos relevantes da EMA e comitês, resultando na elaboração do Relatório intitulado como “Feedback final da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o pedido da Comissão da UE referente a avaliação do impacto da remoção do dióxido de titânio da lista de aditivos alimentares autorizados em medicamentos”.

Neste Relatório, é possível verificar que as associações de medicamentos mencionaram que várias questões em aberto precisam ser esclarecidas para que seja possível realizar a avaliação benefício/risco da presença do TiO2 em medicamentos. Talvez o principal delas seja o potencial de qualquer proibição do uso de TiO2 afetar a disponibilidade de produtos na UE.

Ainda, conforme relatório final da EMA, dado ao grande número de produtos impactados, não será possível realizar essa avaliação para todos os produtos simultaneamente e a priorização da reformulação dos produtos será necessária, podendo ainda aumentar o tempo total necessário para a implementação. Vale mencionar ainda que, não há atualmente nenhum mecanismo disponível aos reguladores para ditar a prioridade dos produtos que deverão ser reformulados, e a priorização dessa avaliação pela indústria farmacêutica será provavelmente focada em produtos de alto volume, e não necessariamente na necessidade médica.

Com isso, as estimativas da indústria para reformulação de produtos individuais variam de 3 a 5 anos e as estimativas regulatórias para aprovação das mudanças individuais são de 3 meses a 1 ano. Levando em consideração esses prazos e o volume de produtos envolvidos, as estimativas de 7 a 12 anos não são consideradas irracionais, e por isso, o QWP concluiu que um período de transição de 10 anos ou até mais seria necessária para a eliminação do TiO2 em medicamentos.

As alternativas propostas pela EMA para reformulação dos produtos, incluem a substituição do dióxido de titânio por carbonato de cálcio, talco ou amido, entretanto a agência identificou uma série de deficiências associadas aos excipientes. As deficiências incluem a incapacidade de obter filmes suficientemente finos, problemas na cadeia de abastecimento, materiais extraídos com riscos de impurezas elementares associadas, dentre outros.

A falta de uma substituição idêntica para o TiO2 significa que “cada medicamento afetado precisará de uma revisão e avaliação individual, o que exigirá investigação de alternativas, reformulação do produto, geração de novos dados relacionados à fabricação, dissolução, estabilidade, etc. e dados clínicos potencialmente novos ”, concluiu a EMA. Esse trabalho precisará acontecer para os aproximadamente 91.000 medicamentos de uso humano que contêm o excipiente.

Devido ao tempo e os custos associados à reformulação, a EMA prevê que a solicitação para eliminar o TiO2 causaria uma escassez e retiradas significativas para alguns produtos ou classes consideradas “vulneráveis”, como medicamentos órfãos, medicamentos pediátricos e outros produtos farmacêuticos de baixo volume, os quais seriam particularmente afetados. A EMA ainda alerta que o impacto será “agravado” se a União Europeia for a única região a proibir o TiO2, já que os custos da reformulação só poderiam ser recuperados em uma parte do mundo.

Acesse o Relatório da EMA na íntegra no link: https://bit.ly/3aWkViv.

Em julho de 2022, a EMA publicou, no seu website, uma seção de Perguntas e Respostas relacionada à substituição/remoção de dióxido de titânio em medicamentos de uso humano e veterinário. Seguem abaixo um compilado das perguntas/respostas publicados:

1. O que a normativa relacionada ao TiO2 significa para as empresas que estão desenvolvendo e/ou desejam manter a autorização dos seus produtos?

A normativa prevê que o TiO2 se mantém na lista de excipientes permitidos para ser utilizado em medicamentos como corante, de modo a evitar a escassez de medicamentos que podem impactar a saúde pública, já que a substituição requer investigação e teste de alternativas adequadas. Porém, o regulamento prevê uma cláusula de revisão após 3 anos de publicação e, por isso, as empresas já devem acelerar a Pesquisa e Desenvolvimento de modo a fornecer alternativas ao excipiente em produtos novos e legados.

2. O que devo fazer se eu for um solicitante de AIM para um medicamento que contém TiO2?

Caso o solicitante tenha submetido o pedido de AIM ou esteja próximo de apresentá-lo, por enquanto, a composição do medicamento pode incluir o TiO2. Caso o solicitante decida fazer a substituição ou remover o excipiente, isso deve ser feito antes do pedido de AIM ou por meio de uma alteração nos termos da AIM, mas não durante a análise do dossiê. Vale ressaltar que mudanças na composição do medicamento exigirão o desenvolvimento de novas formulações, e o impacto dessa alteração para o produto deve ser devidamente avaliado.

3. O que devo fazer se eu for um detentor de registro de um produto que contém TiO2?
Os solicitantes e detentores de registro devem se esforçar ao máximo para acelerar a Pesquisa e Desenvolvimento de modo a fornecer alternativas ao excipiente em produtos novos e legados. Portanto, é essencial que os fabricantes colaborem entre si na busca de alternativas de substituição, principalmente quando se tratar de produtos similares.

4. Quais dados devem ser apresentados na submissão de alteração para remoção/substituição do TiO2?

Os requisitos para alteração de remoção/substituição do excipiente vão depender do produto e da função na fórmula. Cada produto precisará de uma avaliação individual, o que exigirá investigação de alternativas, reformulação, geração de novos dados de qualidade (por exemplo, relacionados à fabricação, dissolução, estabilidade etc.) e dados clínicos potencialmente novos (por exemplo, geração de estudos de bioequivalência).

5. Quais são as vias regulatórias para submissão de alteração para remoção/substituição do TiO2 nos medicamentos?

Do ponto de vista regulatório, a diretriz de classificação de alterações inclui uma classificação para essa mudança (B.II.a.3). As condições e a documentação a serem fornecidas diferem dependendo do tipo de alteração, tipo de produto e do impacto potencial da alteração proposta na sua qualidade, segurança e eficácia. No entanto, outras mudanças podem estar também associadas à alteração do excipiente e, por isso, deve ser explorado o worksharing e a colaboração entre os titulares de AIM e autoridades nacionais competentes.

Acesse o Perguntas e Respostas na íntegra por meio do link: https://bit.ly/3SzttjY. (atualizado em 10/08/2022)

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