Em abril de 2021, o CMDh (Coordenação do Grupo para Reconhecimento Mútuo e Procedimentos Descentralizados) publicou uma notificação aos titulares de AIM (Autorização de Introdução ao Mercado) sobre o risco da impureza mutagênica azido em medicamentos contendo “sartana” (CMDh/430/2021, impureza 5-(4’-(azidomethyl)-[1,1’-biphenyl]-2yl)-1H-tetrazole; CAS: 152708-24-2), denominada “impureza azido tetrazol”.

A partir disso, foi solicitado aos titulares de AIM de medicamentos contendo “sartanas” que realizassem uma investigação sobre o risco da contaminação do seu produto com a impureza azido anteriormente mencionada ou outras substâncias relacionadas acima do TTC (Threshold of Toxicological Concern).

No entanto, recentemente, o CMDh também recebeu informações sobre a presença de uma segunda impureza azido em lotes de losartana potássica, a qual foi descrita como: 5-[4′-[(5-(Azidomethyl)-2-butyl-4-chloro-1 H-imidazol-1-yl)methyl]-[1,1′-biphenyl]2-yl]-1H-tetrazole (CAS: 727718-93-6), denominada como “impureza azido losartana”, que teve teste positivo de mutagenicidade bacteriana (Ames). Esta impureza está relacionada a losartana, não sendo encontrada nos produtos contendo outras “sartanas”.

Portanto, o CMDh reforçaou e convocou os titulares de AIM, em linha com as considerações descritas no Guia ICH M7, que caso seja identificado o risco de contaminação pela impureza e se esta ainda não foi considerada ou controlada adequadamente, os titulares de AIM deveriam tomar medidas para garantir que o seu nível esteja abaixo do TTC, além de incluir estratégias de controle adequadas para os seus produtos. Isso poderia exigir uma alteração nos termos da AIM.

Orientações adicionais para envio da resposta à notificação emitida pelo CMDh:

• A resposta deve ser enviada por e-mail para todas as autoridades nacionais competentes onde o respectivo produto está autorizado. Além disso, caso nenhum risco tenha sido identificado, essa informação também deve ser relatada.
• As respostas devem ser enviadas assim que a avaliação de risco individual for finalizada, mas não mais de 2 meses após a publicação da notificação do CMDh.
• O título do e-mail deve incluir “Resultado da avaliação de risco para Impureza azido em losartana”. Para produtos registrados por MRP/DCP (Reconhecimento Mútuo/Procedimento descentralizado), o número do processo também deve ser informado.
• Se a avaliação de risco foi submetida para uma AIM exclusivamente nacional, por favor indique na resposta se o produto está autorizado em outros estados membros (MS) e se o mesmo pacote de dados se aplica. Em seguida, forneça a lista de MS relacionados e os números de processo.
• Se o teste de confirmação revelar que os lotes atualmente no mercado excedem ao limite de TTC aplicável, um aviso de Defeito de Qualidade deve ser reportado à autoridade competente relevante o mais rapidamente possível, conforme estabelecido no artigo 13 da Diretiva 2003/94/CE.

Acesse a notificação completa no site do CMDh: https://bit.ly/2XZMLH8

Adicionalmente, a EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) também publicou, em sua página na internet, uma notificação aos titulares de CEP (Certificate of Suitability) para que estes façam a mesma avaliação dos seus produtos. Acesse a notícia por meio do link: https://bit.ly/3l1ShT3

Como um desdobramento dessa ação na região da América Latina, observamos a publicação dos seguintes recolhimentos de produtos contendo bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRAs):

• Setembro/2021, pela Agencia Nacional de Medicamentos, ANAMED, do Chile: Recolhimento voluntário de lotes de medicamentos contendo losartana. Os alertas da ANAMED podem ser encontrados pelos links https://bit.ly/3a6Dksk e https://bit.ly/3AcEtJz.
• Novembro/2021, pela Agencia Estatal de Medicamentos y Tecnologías en Salud, AGEMED, da Bolívia: Recolhimento voluntário de lotes de medicamentos contendo irbesartana e irbesartana/HCTZ. Os alertas da AGEMED podem ser encontrados pelo link: https://bit.ly/3op0AK5.
• Novembro/2021, pela ANAMED, do Chile: Recolhimento voluntário de lotes de medicamentos contendo irbesartana/anlodipino. Os alertas da ANAMED podem ser acessados pelos links: https://bit.ly/3GiO2dl e https://bit.ly/3GhKSq9.
• Novembro/2021, pela Agencia de Regulación Sanitaria, ARSA, de Honduras: Recolhimento voluntário de lotes de medicamentos contendo irbesartana, irbesartana/HCTZ e irbesartana/anlodipino. O alerta da ARSA pode ser acessado pelo link: https://bit.ly/3EpEHQt.
• Novembro/2021, pela ARSA, de Honduras: Recolhimento voluntário de lotes de medicamentos contendo losartana e losartana/HCTZ. O alerta da ARSA pode ser encontrado pelo link: https://bit.ly/3Dwe9vs. (atualizado em 15/12/2021)
• Dezembro/2021, pela DIGEMID, do Peru: Recolhimento voluntário de lotes de medicamentos contendo losartana e losartana/HCTZ. O alerta pode ser encontrado pelo link: https://bit.ly/34Fh3SY. (atualizado em 07/03/2022)

Em março de 2022, a ANVISA publicou uma notícia, em sua página da internet, informando que recebeu alertas internacionais relacionados à presença da impureza conhecida como “azido” nos fármacos pertencentes a classe dos BRA (Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina), comumente conhecidos como “sartanas”.

A partir desses alertas internacionais, duas empresas detentoras de medicamentos contendo losartana informaram à Anvisa, de forma preventiva, o recolhimento voluntário de seus produtos, publicizados por meio das Resoluções RE 4.097, de 28 de outubro de 2021, e RE 3.745, de 29 de setembro de 2021.

A Anvisa também notificou os demais detentores de registro desses medicamentos para avaliarem a potencial existência dessa impureza em seus produtos para definição de novas medidas. A agência ainda informou que, embora essas impurezas sejam objetos de controle nos medicamentos da classe das “sartanas”, atualmente não existem dados que comprovem que estas tenham causado uma mudança na frequência ou natureza dos eventos adversos relacionados a cânceres, anomalias congênitas ou distúrbios de fertilidade.

Acesse a notícia completa no link: https://bit.ly/3vW0TOY. (atualizado em 26/05/2022).

No dia 23 de Junho de 2022, a ANVISA publicou duas resoluções para interdição e o recolhimento de vários lotes de medicamentos contendo o princípio ativo losartana (Resolução – RE 2031/2022 e 2032/2022) devido a presença da impureza “azido” em concentração acima do limite de segurança aceitável. Essa medida foi tomada preventivamente e impactou cerca de 8 detentores diferentes de registro de medicamentos. (atualizado em 03/08/2022)

Porém, em Julho de 2022, foi publicado pelo CMDh a ata da reunião realizada entre os dias 21 e 22 de Junho de 2022 contendo novas informações sobre a impureza azido de losartana. De acordo com o documento, a impureza Azido, que havia apresentado resultado positivo no “Ames test” para mutagenicidade, passou por uma nova avaliação utilizando a técnica in vivo “Comet assay” (método que avalia os danos na fita de DNA em células eucarióticas) a qual demonstrou que a impureza não é mutagênica in vivo. O CMDh ainda esclarece que a impureza foi reclassificada na classe 5 do Guia ICH M7(R1) e poderá ser controlada como uma impureza não muitagênica conforme Guia ICH Q3A/Q3B. (atualizado em 03/08/2022).

Diante desses novos dados, em 13 de Julho de 2022, a ANVISA revogou as resoluções que determinavam o recolhimento dos lotes de anti-hipertensivo Losartana. O motivo para essa revogação se deu após o recebimento de dados científicos encaminhados pela Agência Europeia do Medicamento que demonstraram que a impureza Azido não é mutagênica in vivo. Portanto, duas novas resoluções foram publicadas (Resolução – RE 2294/2022 e RE 2295/2022) de modo a reveter a medida preventiva ora publicada pela ANVISA. (atualizado em 03/08/2022)

Acesse a notícia na íntegra por meio do link de acesso: https://bit.ly/3bpJ9Fy (atualizado em 03/08/2022)

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