No dia 21 de Julho foi publicado, na página do FDA (Autoridade Sanitária dos Estados Unidos), o draft do guia que contempla questões de qualidade envolvendo a Cannabis e seus derivados para fins de pesquisa clínica.

Apresentamos abaixo um compilado dos principais pontos trazidos pelo no draft.

Fonte de Cannabis:

O FDA destaca que os patrocinadores de estudos clínicos devem atender aos requisitos relacionados à condição de procedimentos em humanos, independentemente da fonte da Cannabis. Estão disponíveis, na página da Agência, todas as informações e documentos de orientação para ajudar os patrocinadores na preparação de pedidos para Inscrição no programa de Investigação sobre Novos Medicamentos (IND), tanto para pedidos em geral, como para aqueles específicos para Cannabis.

Por muitos anos, o Programa Nacional de Abastecimento de Drogas (DPS) do Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA) foi a única fonte nacional legal de Cannabis, o qual era cultivado sob contrato com a Universidade do Mississippi, no Centro Nacional de Pesquisa de Produtos Naturais. Em 2018, com a publicação da Lei de Melhoria da Agricultura, foi criada uma definição que incluiu a Cannabis, bem como seus derivados e extratos com teor inferior a 0,3% de TCH e o cânhamo*, e retirou estes produtos da relação de Substâncias Controladas. No entanto, a Cannabis e seus derivados com teor de THC acima de 0,3% permaneceram nesta relação, e seguem sendo monitoradas pelo Governo. Essa alteração deu aos patrocinadores de estudos clínicos novas opções que não envolvam o NIDA DSP. À luz das mudanças feitas pela Lei de Melhoria da Agricultura de 2018, o FDA esclarece seu pensamento atual sobre as fontes de Cannabis para a pesquisa clínica:

• Atualmente, o NIDA DSP é a única fonte nacional de Cannabis legal sob o limite de THC de 0,3% para pesquisa clínica.

• A Cannabis com teor inferior a 0,3% de THC pode ser usada para pesquisas clínicas.

• Patrocinadores e pesquisadores são incentivados a entrar em contato com o DEA (Órgão de polícia federal Norte Americana encarregado da repressão e controle de narcóticos) para questionar sobre substâncias controladas.

Recursos para obtenção de informações sobre as considerações de qualidade:

O FDA orienta que, a cada fase da investigação clínica, os patrocinadores enviem informações suficientes para garantir a identidade, qualidade, pureza e potência do medicamento sob investigação.

Para fase 1 do estudo clínico deve-se usar o Guia CGMP que fornece informações para este tipo de investigações, e para as fases 2 e 3 devem ser consultados os regulamentos específicos que regem as boas práticas de fabricação.

Os patrocinadores devem fornecer dados quantitativos sobre as substâncias fotoquímicas presentes em seus produtos, incluindo canabinóides, terpenos e flavonóides.

Apesar do Guia Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics (Julho, 2015) não ser direcionado para validação de método de investigação de novos fármacos (IND), os patrocinadores podem considerar as informações contidas neste guia como úteis para esta finalidade. Além disso, pode ser consultado o Guia do ICH Q2(R1) – Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (Março, 1995) para informações adicionais quanto as validações de método analítico. A submissão do dossiê para pedido de registro deve incluir uma descrição detalhada de todos os métodos analíticos utilizados, justificativa para desvios de métodos compendiais ou outros métodos padronizados.

Documentos de orientação sobre qualidade farmacêutica

A Farmacopeia Americana (USP) e o Formulário Nacional (NF) contêm capítulos sobre testes, equipamentos e métodos analíticos para aspectos de qualidade do medicamento, como identificação, excipientes, impurezas e controles microbiológicos para produtos estéreis e não estéreis. Os seguintes princípios e recomendações adicionais são particularmente relevantes para desenvolvimento de medicamentos contendo Cannabis e seus derivados:

• A Cannabis é mantida nos mesmos padrões regulamentares que qualquer outra matéria-prima ou medicamento de origem vegetal. As considerações gerais e recomendações para estes produtos estão contidas no guia Botanical Drug Development (Dezembro, 2016) e fornecem princípios fundamentais para a condução de pesquisa clínica com drogas de origem vegetal, incluindo drogas que contêm Cannabis e seus derivados. Além disso, o FDA recomenda que aqueles que buscam o desenvolvimento de medicamentos usando Cannabis ou seus derivados considerem os seguintes princípios e documentos:

  • A caracterização adequada da Cannabis e seus derivados, por exemplo, através de uma impressão digital química, é fundamental para garantir a consistência lote a lote.

  • Capítulo Geral da USP sobre Substâncias de Origem Vegetal <561> , principalmente em relação a testes de pesticidas residuais, incluindo pesticidas utilizados rotineiramente nos países de origem destas matérias-primas.

  • Capítulo Geral da USP sobre Identificação de Compostos de Origem Vegetal <563> .

  • Capítulos Gerais da USP para Análise microbiológica de produtos não estéreis: Testes de enumeração microbiana <61> e Testes de microrganismos especificados <62>.

  • Capítulo Geral de Impurezas Elementares – Limites <232>.

  • Testes de qualidade, incluindo aqueles específicos para as formas farmacêuticas, que podem ser encontrados nos anexos específicos do guia do ICH Q4B – Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the International 163 Conference on Harmonisation Regions (Fevereiro, 2007), bem como nos capítulos da USP.

  • O FDA informa que podem haver considerações sobre a programação de medicamentos que estão na Lista de Substâncias Controladas (CSA) para candidatos que contenham Cannabis ou seus derivados e buscam a aprovação da NDA pelo FDA. A análise da NDA pelo FDA pode incluir uma avaliação do potencial de abuso a ser informado na rotulagem e fornecer ao DEA uma avaliação médico científica sobre este potencial.

  • Conforme descrito nas diretrizes para o desenvolvimento de medicamentos de origem vegetal, os patrocinadores do IND podem enviar literatura para apoiar o desenvolvimento clínico precoce. No entanto, em geral, os dados contidos nos estudos publicados sobre a composição química dos materiais de teste normalmente não são adequados para fazer a ponte com o medicamento de origem vegetal proposto, pois este pode diferir do material de teste. Além disso, a literatura disponível pode não descrever suficientemente o medicamento de origem vegetal, bem como a sua produção. Portanto, o FDA não recomenda que os candidatos que buscam a aprovação de uma NDA confiem na literatura publicada, no lugar de conduzir um programa de toxicologia completo, uma vez que este servirá de apoio para o desenvolvimento de um medicamento que passará por ensaios clínicos de fase 3, entre outros.

  • O principal metabólito humano do canabidiol, o 7-COOH-CBD, é expresso desproporcionalmente em humanos quando comparados com animais. Embora o metabolismo desproporcional não se limite aos produtos de origem vegetal, o FDA conscientiza as partes interessadas de que esse é um problema conhecido com certos canabinóides.

• Se um dispositivo for usado em combinação com o medicamento (ex: quando o produto é administrado por via inalatória ou outro dispositivo), o produto será considerado uma combinação e deverá cumprir com os requisitos CGMP descritos no CFR 21 parte 4, subparte 4Q, incluindo os requisitos de controle do desenho do dispositivo.

• Os patrocinadores devem considerar cuidadosamente a seleção de um sistema de fechamento para o material de embalagem. Os candidatos que buscam a aprovação do FDA devem fornecer a caracterização e a avaliação de segurança de compostos extraíveis e lixiviáveis. A avaliação desses compostos nas condições específicas de uso do medicamento proposto, incluindo a identificação dos limiares de qualificação, devem ser consistentes com:

  • Capítulos Gerais da USP sobre a Avaliação de Extraíveis associados a Sistemas de Embalagem e Vias de Administração <1663> e Avaliação de Lixiviáveis em Medicamentos associados a Sistemas de Embalagem e Vias de Administração <1664>.

  • Orientação Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (Maio, 1999)

  • Diretrizes específicas aplicáveis à forma farmacêutica do medicamento.

  • Substâncias altamente purificadas de origem vegetal são consideradas análogas aos Insumos Farmacêuticos Ativos (APIs) de origem sintética, para fins de desenvolvimento de medicamentos, incluindo considerações não clínicas, e análise pelo FDA. No entanto, é esperado que compostos isolados de origem vegetal apresentem um perfil de impureza diferente de um composto de Cannabis produzido sinteticamente, e por isso estas impurezas devem ser controladas adequadamente.

Cálculo do Percentual de THC:

Atividades relacionadas ao cultivo e fabricação da Cannabis para uso em medicamento experimental deve estar em conformidade com a Legislação de Substâncias Controladas (CSA) quando exceder o teor de 0,3% de THC relacionado ao peso seco.

Patrocinadores e pesquisadores que propõem atividades de desenvolvimento de medicamentos envolvendo substâncias controladas, devem consultar ao DEA sobre os requisitos aplicáveis. Os interessados podem achar útil calcular o nível de THC em suas propostas de medicamento experimental, no início do processo para obtenção de informações experimentais. Este cálculo pode fornecer informações sobre a composição da matéria-prima proposta, intermediário, substância ativa ou medicamento. É importante notar que o teor de 0,3% de THC por peso seco não é apropriado como limite, quando se considera tetra-hidrocanabinóis como impurezas para controle de qualidade. Cálculos relacionados à qualidade contemplando o teor de tetra-hidrocanabinóis serão verificados durante a avaliação e aplicação do IND.

Os patrocinadores que usam matérias-primas de origem vegetal de Cannabis em suas atividades de desenvolvimento de medicamentos devem consultar à legislação final provisória do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA), “Establishment of a Domestic Hemp Production Program (84 FR 58522, October 31, 2019)”, ou qualquer legislação de substituição, para amostragem e métodos a fim de avaliar o nível de delta-9 THC em uma planta de Cannabis utilizada como matéria-prima.

No que diz respeito ao desenvolvimento de medicamentos que contenham Cannabis ou seus derivados, patrocinadores ou solicitantes devem fornecer as seguintes informações ao FDA em suas submissões, juntamente com outras informações necessárias:

• Dados quantitativos, como um Certificado de Análise (CoA) de um laboratório descrito na legislação final provisória do USDA, indicando a concentração de delta-9 THC em peso seco na matéria-prima de origem vegetal.

• Descrição detalhada dos métodos analíticos usados para avaliar a concentração de delta-9 THC para estudos de fase 2 e 3, bem como na submissão do registro.

• Considerações a respeito da seção 7.20, Regras de arredondamento, da USP General Notices and Requirements ao calcular e relatar o teor de delta-9 THC para o FDA.

Em geral, a composição de uma matéria-prima de origem vegetal é calculada como a quantidade de compostos de interesse em relação ao peso seco da matéria-prima antes da extração ou de outras etapas de fabricação. No entanto, esse tipo de cálculo tem utilidade limitada para intermediários, como soluções, extratos em solução (aquosa ou não aquosa) e para produtos acabados. Portanto, o FDA recomenda que patrocinadores, investigadores ou candidatos que avaliam intermediários ou produtos acabados que contenham Cannabis ou seus derivados, se baseiem no cálculo da porcentagem de delta-9 THC na formulação após a remoção de água, incluindo aquelas que possam ser provenientes de excipientes. É importante lembrar que este cálculo não deve ser usado para outros fins.

O FDA ainda recomenda que os candidatos consultem ao DEA sobre o status de controle da Cannabis e seus derivados que estejam em desenvolvimento. É possível notar que intermediários ou medicamentos que contenham teor acima de 0,3% de delta-9 THC, mesmo que as matérias-primas atendam à definição de cânhamo*, serão consideradas como substâncias controladas.

Alguns processos de fabricação podem gerar materiais, como intermediários ou subprodutos acumulados, que excedem o teor de 0,3% de delta-9 THC em peso seco, mesmo que o material de origem ou o produto acabado não exceda a este limite. Com isso, patrocinadores, investigadores e candidatos que antecipam a geração de tais intermediários ou subprodutos devem entrar em contato com o DEA para recomendações.

*Cânhamo, cânave (Cannabis sativa ruderalis) ou cânhamo industrial são variedades da planta Cannabis sativa ruderalis e a fibra que se obtém desta.

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