Contaminações de Medicamentos por Nitrosaminas – Cenário na Europa, Estados Unidos e América Latina – atualizado em 19/07/2023

Em 2018, as impurezas nitrosaminas, incluindo N-nitrosodimetilamina (NDMA), foram encontradas em vários medicamentos para pressão arterial, conhecidos como ‘sartanas’ (bloqueadores do receptor de angiotensina II – BRAs). Isso levou a alguns recolhimentos de produtos e a uma revisão regulatória, que estabeleceu novos requisitos mais restritos de fabricação para esses medicamentos.

Posteriormente, uma impureza nitrosamina foi detectada em lotes de ranitidina, um medicamento usado para tratamento de azia e úlceras estomacais, e o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da European Medicines Agency (EMA) iniciou uma revisão. No Brasil, a repercussão relativa às nitrosaminas não só gerou recolhimentos e outras medidas preventivas, como também deu origem à publicação da RDC 283/2019, que dispõe sobre investigação, controle e eliminação de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em BRAs.

Internacionalmente, a repercussão relativa às nitrosaminas gerou recolhimentos e outras medidas preventivas e, seguindo essas movimentações das agências internacionalmente reconhecidas, como EMA e FDA, diversas agências na América Latina também publicaram suas ações relacionadas a essas impurezas. Muitas dessas publicações foram integralmente baseadas nas ações internacionais, mas algumas foram ações locais elaboradas pelas próprias autoridades.

O fato é que o assunto relativo às nitrosaminas vem sendo motivo de inquietações e preocupações para todos os entes da cadeia farmacêutica.

As nitrosaminas são compostos químicos classificados como prováveis agentes cancerígenos humanos com base em estudos em animais.

Desde então, diversas ações foram tomadas pelas agências reguladoras de todo o mundo e é muito importante que todos estejam atentos às publicações relativas ao assunto, de modo a adotar ações preventivas e efetivas.

Essa publicação tem como objetivo a compilação de dados publicados internacionalmente a respeito desse tema. De modo a facilitar a visualização, a seguir elencamos as publicações separadas de acordo com as agências/regiões responsáveis.

 

Europa:

A EMA (Agência Europeia de Medicamentos) tem publicado em seu website orientações aos titulares de registro sobre como evitar a presença de impurezas nitrosamina em medicamentos para uso humano.

Há também orientações divididas em etapas com modelos de respostas para os casos em que o risco for ou não identificado, além de contar com um documento de perguntas e respostas sobre o assunto que está em constante atualização. (Vale a pena conferir: https://bit.ly/336ty3L).

Em novembro de 2019, uma publicação importante foi trazida em um novo capítulo no documento de perguntas e respostas (https://bit.ly/3ro7yPo), descrevendo as causas atualmente identificadas para a contaminação por nitrosaminas. Estes são citados de forma resumida abaixo:

  • Uso de nitrito de sódio (NaNO2), ou outros agentes nitrosantes, na presença de aminas secundárias, terciárias ou sais de amônio quaternário, dentro da mesma ou de outra etapa de síntese (caso possa acontecer carry-over).
  • Uso de nitrito de sódio (NaNO2), ou outros agentes nitrosantes, em combinação com reagentes, solventes e catalisadores, dos quais as aminas secundárias ou terciárias sejam geradas por reações de degradação, dentro da mesma ou de outra etapa de síntese (caso possa acontecer carry-over).
  • Matérias-primas contaminadas (solventes, reagentes, catalisadores) no processo de produção da API.
  • Materiais recuperados (solventes, reagentes, catalisadores), principalmente quando reprocessados por terceiros, usando equipamentos não dedicados a esse fim.
  • Materiais de partida e intermediários contaminados de fornecedores cujos processos de fabricação ou materiais de partida possam permitir a formação de nitrosamina.
  • Contaminação cruzada entre diferentes processos de fabricação na mesma linha de produção que não esteja claramente alocada e erros relacionados ao operador.
  • Processos de degradação de materiais de partida, intermediários e fármacos, incluindo aqueles induzidos por reatividade inerente em combinação com a transferência (carry-over) de nitrito de sódio ou outros agentes nitrosantes. Isso também pode ocorrer durante a formulação ou armazenamento do produto acabado.
  • Materiais de embalagem primários, tais como blisters nos quais a película de cobertura nitrocelulósica reage com aminas no primer para pintura usado, gerando nitrosaminas, que seriam transferidas para o produto durante o processo de embalagem.

Em 6 dezembro de 2019, a EMA confirmou que foram encontradas pequenas quantidades de NDMA em um pequeno número de medicamentos contendo metformina fora da União Europeia (UE). Não havia dados indicando que os medicamentos da UE foram afetados. A EMA e as autoridades nacionais competentes tem trabalhado em estreita colaboração com as empresas para testar medicamentos registrados e comercializados na UE.

A agência europeia também aconselhou os pacientes na UE a utilizar normalmente medicação com metformina, pois os riscos de não tratar o diabetes superam de longe quaisquer possíveis efeitos dos baixos níveis de NDMA observados nos testes. (atualizado em 16/12/2019)

Em agosto de 2020, a EMA publicou a atualização do documento Perguntas e Respostas relativo às Nitrosaminas. É possível notar que o Perguntas e Respostas faz referência ao Relatório Científico de opinião elaborado pelo Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP), atualizado em Junho de 2020. Este relatório reúne todo o conhecimento científico disponível sobre as impurezas N-nitrosaminas em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintetizados quimicamente, bem como seu impacto no uso seguro de medicação, ou seja, são 90 páginas de conteúdo relativo às nitrosaminas. (atualizado em 14/08/2020)

No início de fevereiro de 2022, a EMA emitiu uma nova versão do seu documento de perguntas e respostas (publicado inicialmente em novembro de 2019, disponível pelo link: https://bit.ly/3gPXCKc). Nessa nova revisão, foi incluída uma nova nitrosamina a ser testada, a N-nitrosodipropilamina (NDPA), com limite de 26,5ppm, e mais clareza com relação à avaliação do risco de múltiplas nitrosaminas em IFAs. (atualizado em 15/02/2022).

Novamente, em Março de 2022, a EMA publicou uma atualização do documento Perguntas e Respostas sobre controle de nitrosaminas em medicamentos (Rev.8). Segue abaixo o resumo das principais atualizações presentes no Q&A:

  • Quais são os fatores de risco atualmente identificados para presença de nitrosaminas?
  • Como os testes confirmatórios devem ser conduzidos por MAHs e fabricantes?
  • Quando um teste para nitrosaminas deve ser incluído no dossiê do MA?

Link: https://bit.ly/3ro7yPo (atualizado em 09/05/2022)

Confira abaixo algumas outras publicações relacionadas ao assunto publicadas na Europa:

  • Revisão completa de todos os CEPs e solicitações de CEP para preparações contendo BRAs: https://bit.ly/2Ou8Fu2
  • Recolhimento de valsartana: https://bit.ly/35mXSbT
  • Cooperação com os Laboratórios Oficiais de Controle Médico (OMCLs) sobre métodos analíticos adequados para a detecção de contaminantes nitrosamina: https://bit.ly/2OjbgXu
  • Publicações de métodos analíticos para detecção de nitrosaminas:
  • Atualização sobre a revisão dos pedidos de CEP para BRAs e os métodos de detecção atualmente disponíveis para nitrosaminas BRAs: https://bit.ly/2r2cwX6
  • Atualização sobre a análise dos pedidos de CEP para suspensões do BRA e do CEP: https://bit.ly/32UUXVV
  • Empresas para revisar os processos de fabricação de BRAs para evitar a presença de impurezas de nitrosamina: https://bit.ly/2qZ0sFX
  • Atualização sobre o trabalho da EMA para evitar impurezas nos medicamentos BRAs: https://bit.ly/2KxogHX
  • Comunicação sobre a revisão das monografias da farmacopéia de 5 BRAs (valsartana, candesartana, irbesartana, losartana e olmesartana): https://bit.ly/355IOiC
  • Mais atualizações sobre o status da revisão e retirada dos CEPs de BRAs: https://bit.ly/2Qw2atg
  • Comunicados de imprensa:
  • Revisão de medicamentos ranitidina após a detecção de NDMA: https://bit.ly/34aE5Mg
  • Comunicação sobre medicamentos a base de metformina: https://bit.ly/2LP3lk4
  • EMA amplia o prazo para que os fabricantes de medicamentos façam a avaliação de risco (etapa 1) de identificação das substâncias ativas e produtos acabados com risco de formação ou contaminação (cruzada) de N-nitrosaminas, para 1 de outubro de 2020. A medida foi tomada considerando os desafios encontrados no cumprimento do prazo original e o impacto das severas restrições existentes para combater a pandemia do COVID-19. (atualizado em 27/03/2020)
  • EMA revisa o Edital de Chamamento e estende a necessidade de avaliação das impurezas de nitrosaminas às substâncias ativas biológicas. Para permitir aos detentores de registro tempo suficiente para implementar o parecer do CHMP, a autoridade reguladora europeia de medicamentos concordou com novos prazos, que passam a ser:
    • Fase 1:
      • 31/03/2021: Medicamentos com IFA obtido a partir de síntese química;
      • 01/07/2021: Medicamentos com IFA biológico.
    • Acesse o Relatório do CHMP: https://bit.ly/3gUPu9C
  • Nos meses de junho e julho de 2021, a EMA publicou uma atualização do documento Perguntas e Respostas. O documento encontra-se na sua 4º revisão, e a nova versão conta com as seguintes alterações:
    • Pergunta 3: Esclarecimentos quanto a Etapa 2 – Testes Confirmatórios, incluindo a descrição de como os resultados devem ser apresentados e informações sobre os respectivos prazos. Vale ressaltar que os testes confirmatórios devem ser realizados caso seja detectado um risco potencial de contaminação por nitrosaminas na Etapa 1 – Avaliação de Risco.
    • Pergunta 10: Inclusão do limite de aceitação para a impureza N-nitrosomorpholine, NMOR4 (59-89-2) a 127 ng/dia. Link de Acesso: https://bit.ly/3ro7yPo (atualizado em 22/07/2021)
  • Foram atualizados ainda os templates disponibilizados pela autoridade para o envio das informações relacionadas a Etapa 2 – Testes Confirmatórios. Link de Acesso: https://bit.ly/336ty3L (atualizado em 22/07/2021)
  • Em setembro de 2021, o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (em inglês, Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) realizou uma avaliação sobre a presença de uma impureza nitrosamina, N-nitroso-varenicline, no medicamento contendo o ativo vareniclina. Como conclusão, foi recomendado que o fabricante protocolasse alterações pós-registro, de modo a garantir que o controle dessa impureza esteja em conformidade com os limites de ingestão aceitáveis para nitrosaminas, de acordo com o Guia ICH M7 (link: https://bit.ly/3Bdmsfm). Como precaução, o fabricante fez o recolhimento voluntário de vários lotes e interrompeu a distribuição do medicamento na União Europeia, desde junho de 2021. Links: https://bit.ly/3A90JnE e https://bit.ly/3oB3bB9 (atualizado em 06/10/2021)
  • Adicionalmente, o CHMP atualizou o Perguntas e Respostas para inclusão do limite para impureza N-nitroso-varenicline. Link: https://bit.ly/3ro7yPo (atualizado em 06/10/2021)
  • Em Abril de 2022, o CMDh publicou uma Notificação aos titulares de registro de medicamentos convocando-os a fazer uma avaliação do processo de fabricação de todos os produtos que contenham ativos biológicos ou sintetizados quimicamente para identificar e, se necessário, propor ações para mitigar o risco de presença de impurezas nitrosaminas.
    A rede europeia de regulamentação de medicamentos incentiva os titulares de registro a apresentarem o resultado da etapa 1 antes dos prazos, caso concluam a avaliação de risco ou identifiquem um risco nos seus produtos. Link: https://bit.ly/38Zplak (atualizado em 09/05/2022)
  • Nos meses de maio, junho e julho de 2022, houve algumas atualizações no documento de Perguntas e Respostas referente à presença de impurezas nitrosaminas em medicamentos de uso humano, publicado pela EMA e CMDh. Confira abaixo as atualizações:
    • Inclusão de nova pergunta para fornecer esclarecimentos sobre as etapas regulatórias que devem ser seguidas para lidar com casos do cenário A, ou seja, nos casos de identificação de uma ou mais N-nitrosaminas que excedam o AI (em inglês, ingestão aceitável) no produto acabado, ou no caso da soma de todas as N-nitrosaminas detectadas exceda o risco de 1 em 100.000 ao longo da vida.
    • Atualização da pergunta 10 para inclusão dos limites para as seguintes impurezas:
      • N-nitrosomethylphenidate;
      • N-nitrosopiperidine;
      • N-nitrosorasagilene;
      • 7-Nitroso-3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrazine;
      • N-nitroso-1,2,3,6-tetrahydropyridine;
      • N-nitrosonortriptyline;
      • N-methyl-N-nitrosophenethylamine.
    • Atualização da pergunta 5 para fornecer esclarecimentos aos titulares de AIM sobre a expectativa da Autoridade de que continuem a revisitar as avaliações de risco quando novas informações se tornarem disponíveis, principalmente dos IFAs.
    • Atualização da pergunta 10 para incluir o limite recém-adotado para a impureza N-nitrosodabigatrana, além de indicar os IFAs em que foram identificadas as nitrosaminas relacionadas e fornecer esclarecimentos sobre como estabelecer limites para produtos que contenham IFA na forma de sal, hidrato ou solvato.
    • Atualização da Pergunta 14 para fazer referência ao novo template de avaliação de risco para utilização nas submissões de AIM.
    • Atualização da Pergunta 3 para trazer esclarecimentos sobre o envio de aditamento da Etapa 1 e prorrogação do prazo da Etapa 3.
  • Nos meses de outubro e dezembro de 2022, houve novas atualizações do documento de Perguntas e Respostas da EMA referente ao controle de Nitrosaminas. Segue abaixo um resumo das principais atualizações do período:
    • Atualização da pergunta 10 para inclusão das impurezas N-nitrosoduloxetina, N-nitrosofluoxetine, N-nitrosoparoxetine, N-nitrosodiphenylamine, N-nitroso-mefenamic acid, Nnitrosopyrrolidine and N-nitrosodiethanolamine.
    • Inclusão da pergunta 21 sobre abordagem de controle de impurezas nitrosaminas enquanto o AI (Acceptable Intake) está sendo estabelecido.
    • Inclusão da pergunta 22 sobre a abordagem de controle de impurezas nitrosaminas que excederam o AI enquanto os CAPAs estão sendo implementados.
    • Atualização da pergunta 20 para considerar a possibilidade de uso de um AI temporário (t-AI) enquanto o AI formal é estabelecido ou um limite interino baseado na abordagem LTL (Less than life) durante a implementação do CAPA, em caráter temporário, para propósitos de ação no mercado.
    • Atualização da pergunta 21 para melhorar os esclarecimentos quanto à aplicação do t-AI, o qual não deve ser usado como alvo para o desenvolvimento de métodos analíticos validados para quantificar novas nitrosaminas, uma vez que os limites de longo prazo adotados pelo CHMP podem ser inferiores ao t-AI.

Acesse o documento atualizado pelo link: https://bit.ly/3ro7yPo (atualizado em 01/02/2023)

Adicionalmente, em Julho de 2022, a EMA e o CMDh estenderam o prazo para apresentação de pedidos de alteração no controle de qualidade de medicamentos sintéticos para inclusão do teste de nitrosaminas (Etapa 3) de 26 de setembro de 2022 para 1 de outubro de 2023, conforme indicado no Documento de Perguntas e Respostas. Confira a publicação referente à extensão do prazo diretamente na página destinada a Nitrosaminas da EMA e CMDh:

Em Julho de 2023 foi publicada uma atualização do documento de perguntas e respostas sobre impurezas nitrosaminas, publicado pela EMA. As seguintes atualizações foram contempladas na revisão 16 do documento: (atualizado em 19/07/2023)

  • Atualização da pergunta “10. Quais limites se aplicam às nitrosaminas nos medicamentos?” para incluir as abordagens de CPCA (Carcinogenic Potency Categorization Approach) e EAT (Enhanced Ames Test) para se estabelecer os limites de Ingestão aceitável (AI) para impurezas nitrosaminas.
  • Inclusão do Apêndice 1 contendo a lista de impurezas nitrosaminas para as quais os limites aceitáveis de ingestão foram estabelecidos pelo grupo de trabalho da Autoridade, incluindo aquelas que foram determinadas utilizando a abordagem CPCA.
  • Inclusão do Anexo 2 para descrever a abordagem CPCA aplicável a Nitrosaminas.
  • Inclusão do Anexo 3 para descrever as condições da abordagem EAT aplicável a Nitrosaminas.

Acesse a nova versão do documento de perguntas e respostas por meio do link: https://encurtador.com.br/eilEN.

Acesse o apêndice 1 diretamente por meio do link: https://encurtador.com.br/eESY0

 

Estados Unidos:

No site da Agência norte-americana Food and Drug Adminisitration (FDA) há constantes atualizações referentes a recolhimentos, além de publicações de métodos para fornecer aos reguladores e à Indústria uma opção para detectar impurezas (NDMA). As atualizações relacionadas aos BRAs e cloridrato de ranitidina podem ser encontrados, respectivamente, em https://bit.ly/2ptjK5Q e https://bit.ly/2qsdQCC.

Adicionalmente, no dia 20 de novembro de 2019, foi publicada notícia sobre uma atualização do compêndio United States Pharmacopeia (USP), com uma futura atualização do capítulo de elastômeros usados em embalagens para injetáveis. A atualização incluiria também os elastômeros nas embalagens para inalatórios, e adicionaria testes e critérios de aceitação para N-nitrosaminas. A inclusão dos testes para nitrosaminas se deve ao fato de que essas são produtos de reações entre precursores orgânicos específicos, aminas secundárias e um agente nitrosante. Na composição de borrachas, aminas secundárias são provavelmente formadas por aceleradores da vulcanização. Essa proposta pode ser encontrada na íntegra através do link: https://bit.ly/2KI9rT8.

No início de Abril de 2020, o FDA publicou um alerta solicitando a retirada de mercado de todos os medicamentos contendo ranitidina. Com base nesse comunicado, as agências de Honduras e do Panamá tomaram a mesma ação, solicitando a retirada de mercado de medicamentos contendo ranitidina dos seus respectivos mercados. (atualizado em 28/04/2020)

Ainda em agosto de 2020, a agência norte-americana FDA publicou uma nota informando sobre a presença de nitrosaminas em dois antibióticos utilizados no tratamento de tuberculose. De modo a evitar desabastecimentos, a agência manterá a autorização de produção para alguns fabricantes desses medicamentos, mesmo com a detecção das impurezas acima dos limites definidos, até que consigam reduzi-las ou eliminá-las, enquanto estuda sua origem em conjunto com os fabricantes.

As impurezas identificadas e seus respectivos limites de ingestão são:

  • Rifampicina: impureza 1-methyl-4-nitrosopiperazine (MNP) – Limite: 0,16ppm.
  • Rifapentina: impureza 1-cyclopentyl-4-nitrosopiperazine (CPNP) – Limite: 0,1ppm. (atualizado em 31/08/2020)

No dia 01 de setembro de 2020, o FDA disponibilizou mais uma orientação para a indústria, intitulada como “Control of N-Nitrosamine Impurities in Human Drugs” (Controle de impurezas de N-Nitrosamina em medicamentos de uso humano). Este Guia orienta como os fabricantes de insumos farmacêuticos ativos e medicamentos devem seguir para detectar e prevenir níveis questionáveis da impureza nitrosamina em produtos farmacêuticos. O guia também detalha as condições que estas impurezas podem ser originadas. (atualizado em 02/09/2020) Em Fevereiro de 2021, o FDA publicou uma nova versão do Guia. Esta versão estende o prazo para apresentação da avaliação de risco inicial sobre a presença dessas impurezas nos medicamentos e Insumos Farmacêuticos Ativos até 31 de Março de 2021, ou seja, 7 meses após a publicação da primeira versão do Guia. (atualizado em 01/03/2021)

Confira abaixo algumas outras publicações relacionadas ao assunto publicadas pela agência FDA/Estados Unidos:

  • A agência norte-americana está ciente que alguns medicamentos para diabetes contendo metformina foram relatados em outros países como tendo baixos níveis de NDMA. Com base nas informações disponíveis, os níveis de NDMA observados fora dos EUA estão dentro da faixa que ocorre naturalmente em alguns alimentos e na água. Embora algumas agências reguladoras fora dos EUA possam estar fazendo recolhimento de alguns medicamentos com metformina, até o momento, no mercado norte-americano, não há recalls semelhantes de medicamentos desta classe. Fonte: https://bit.ly/34dxa4d (atualizado em 16/12/2019)
  • Recentemente uma indústria farmacêutica americana anunciou o recolhimento voluntário de três lotes da solução oral de Nizatidina 15 mg/mL devido a potenciais quantidades de NDMA que excedem os níveis estabelecidos pelo FDA. A solução oral de Nizatidina é usada no tratamento a curto prazo e na terapia de manutenção de úlceras e no tratamento de esofagite e azia associada à doença do refluxo gastroesofágico. Fonte: https://bit.ly/2Vn05Sb (atualizado em 22/04/2020)
  • No início de Abril de 2020, a FDA publicou um alerta solicitando a retirada do mercado de todos os medicamentos contendo ranitidina. Fonte: https://bit.ly/2VYS84S (atualizado em 28/04/2020)
  • Publicação sobre a detecção de impurezas nos medicamentos rifampicina e rifapentina. Fonte: https://bit.ly/32Gz92y (atualizado em 31/08/2020).
  • Guia para Controle de impurezas de Nitrosaminas em medicamentos de uso humano. Fonte: https://bit.ly/31OEa9O (atualizado em 02/09/2020)
  • Nova versão do Guia para Controle de impurezas de Nitrosaminas em medicamentos de uso humano. Fonte: https://bit.ly/31OEa9O (atualizado em 01/03/2021)

 

Brasil:

No Brasil, a repercussão relativa às nitrosaminas não só gerou recolhimentos e outras medidas preventivas, como também deu origem, em 22 de maio de 2019, à publicação da Resolução RDC nº 283/2019, que dispõe sobre investigação, controle e eliminação de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em BRAs.

No dia 18 de novembro de 2019, a ANVISA publicou no Diário oficial da União, mais uma medida preventiva em razão da presença da impureza NDMA, para o insumo farmacêutico ativo (IFA) cloridrato de ranitidina (Resolução RE 3210/2019).

Novamente, em 14 de janeiro de 2020, a ANVISA emitiu o Ofício nº 3/2020/SEI/GIMED/GGFIS/DIRE4/ANVISA recomendando o controle de nitrosaminas por parte dos fabricantes de medicamentos no Brasil.

Assim como já determinado para diversas agências reguladoras internacionais, este ofício é um marco nacional relativo ao assunto, pois formaliza um prazo de 6 meses para que os titulares de registro de medicamentos contendo substâncias ativas sintetizadas quimicamente reavaliem as rotas de sínteses dos seus ativos quanto a presença de nitrosaminas e testem seus produtos quanto a este risco.

Como destaque, a ANVISA reforça que as revisões devem ser amplas e considerar todo o processo de fabricação do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) e do Produto Acabado e recomenda os princípios descritos no guia M7(R1) do ICH para determinação da ingestão aceitável.

Nos casos em que forem detectadas nitrosaminas em qualquer um de seus medicamentos, os titulares de registro devem comunicar a ANVISA imediatamente, conforme procedimentos descritos na RDC 55/2005. (atualizado em 17/01/2020)

Em 12 de Março de 2020, foi publicada no DOU a Resolução – RE N° 702 de 2020, que contempla a adoção da medida preventiva para todas as empresas importadoras, distribuidoras, fracionadoras de insumos farmacêuticos e farmácias que suspendam a comercialização, distribuição ou uso do insumo farmacêutico cloridrato de ranitidina até que sejam realizadas análises de controle de qualidade nos estoques disponíveis que indiquem que o NDMA está em níveis abaixo de 2,13 ppm.

Apenas os lotes que tiverem resultados abaixo deste limite é que poderão ser liberados mediante análises periódicas que garantam que a matéria-prima se manteve dentro dos limites aceitáveis. (atualizado em 13/03/2020)

Em setembro de 2020, a ANVISA lança o Programa Especial de Monitoramento de Nitrosaminas em Medicamentos. Inicialmente, o foco desse projeto serão os medicamentos anti-hipertensivos da classe conhecida como “sartanas”. Este programa visa proteger a saúde pública e garantir a qualidade, eficácia e segurança de medicamentos para uso humano. As ações tiveram início no dia 30 de setembro de 2020, data que está programada a primeira análise envolvendo o princípio ativo losartana.

Os participantes envolvidos neste projeto são:

1. Gerência de Laboratórios de Saúde Pública – GELAS/DIRE4;

2. Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos – GGMED/DIRE2;

3. Gerência de Inspeção e Fiscalização de Medicamentos e Insumos Farmacêuticos – GIMED/GGFIS/DIRE4;

4. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde – INCQS/Fiocruz.

As etapas do programa são:

  • Fase 1: envio voluntário de amostras de losartana e valsartana ao INQS, que irá realizar análises laboratoriais para identificação e quantificação de nitrosaminas. Antes do envio as empresas devem preencher um formulário com os dados do produto. Acesse o link do formulário para participação voluntária no programa: https://bit.ly/34082ju
  • Fase 2: realização das análises de losartana, valsartana e outros produtos conforme cronograma, no total serão nove princípios ativos até junho de 2021.

As seguintes atividades serão realizadas:

  • Validação de metodologia analítica;
  • Análise das amostras para identificação e quantificação de nitrosaminas;
  • Estabelecimento da monografia na FB.

Confira o Programa Especial de Monitoramento de Nitrosaminas em Medicamentos lançado pela ANVISA aqui. (atualizado em 29/09/2020)

No dia 11 de Janeiro de 2021, a ANVISA publicou no Diário Oficial da União, o Edital de Chamamento N° 1, de 7 de Janeiro de 2021, convocando as empresas a fornecerem informações sobre a presença da impureza N-nitrosodimetilamina (NDMA) nos lotes de medicamentos contendo cloridrato de metformina.

O Edital de Chamamento se aplica a empresas fabricantes, distribuidoras e fracionadoras de insumos farmacêuticos ativos e empresas detentoras de registro de medicamentos contendo o IFA cloridrato de metformina, isoladamente ou em associação, com exceção dos lotes das distribuidoras e fracionadoras de insumos farmacêuticos ativos (IFA) distribuídos exclusivamente para a indústria farmacêutica.

As empresas que se enquadrarem no escopo do Edital de Chamamento devem apresentar uma avaliação sobre a presença da impureza NDMA, considerando os seguintes aspectos:

I. observar o limite de ingestão diária aceitável para a impureza NDMA que é de 96ng/dia ou 0.038ppm, considerando a dose máxima diária de 2.550mg recomendada pela bula dos medicamentos referência para as formas de liberação imediata e prolongada de cloridrato de metformina isoladamente. Considerando a dose máxima diária de 2.000mg de cloridrato de metformina para associações disponíveis no mercado, observar o limite de ingestão diária aceitável de 0.048ppm; (atualizado em 12/02/2021)

II. realizar os ensaios de quantificação de NDMA no IFA e produto acabado que estejam em comercialização regular e com lotes válidos no mercado, contendo cloridrato de metformina, isoladamente ou em associação.

a) para IFAs, devem ser utilizados no mínimo 3 lotes diferentes, considerando as amostras de retenção da empresa, que sejam mais antigos, para cada fabricante de IFA, rota de síntese e configuração de material de embalagem;

b) para medicamentos, devem ser utilizados no mínimo 3 lotes diferentes, considerando as amostras de retenção da empresa, que sejam mais antigos, para cada fabricante de IFA, concentração, forma farmacêutica, tipo de liberação e embalagem primária. No caso de múltiplas concentrações cujas formulações sejam qualitativamente iguais, proporcionais, fabricadas no mesmo local e com mesmo processo produtivo, a empresa poderá realizar o ensaio de quantificação somente na maior concentração.

III. adotar metodologia validada para tais ensaios, nos termos da Resolução de Diretoria Colegiada – RDC nº 166, de 24 de julho de 2017, ou guia ICH Q2;

IV. caso seja detectada a presença de NDMA em algum dos lotes analisados, a empresa deverá: apresentar análise de risco para identificação das prováveis causas raízes da contaminação, contemplando, no mínimo, a rota de síntese do IFA, potencial de contaminação cruzada e reutilização de solventes, interação com excipientes e com material de embalagem primária; estender as análises para todos os lotes que se encontram dentro da validade; e justificar a estratégia de controle que será utilizada pela empresa para assegurar que o limite de NDMA permaneça abaixo do limite aceitável com base nas estratégias descritas no Capítulo 8 no Guia ICH M7 – ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK.

Vale ressaltar que, empresas detentoras do registro podem apresentar a quantificação no IFA e/ou produto acabado realizado pelo fabricante do medicamento no exterior, desde que se refiram a lotes de IFA e/ou produto acabado disponibilizados para o Brasil. As análises devem ser feitas em conformidade com os critérios descritos neste edital.

Para participar do Edital, as empresas deverão apresentar os dados por meio do Sistema Solicita através dos seguintes códigos de assunto:

  • Empresas fabricantes, distribuidoras e fracionadoras de IFAs: 70751 – Avaliação de Nitrosaminas em IFA – (fabricante de IFA, importadoras, distribuidoras e fracionadoras);
  • Empresas detentoras de registro de medicamentos que estejam comercializando o produto: 70752 – Avaliação de Nitrosaminas em Medicamento – (Detentor do registro).

Empresas detentoras de registro de medicamentos que não estejam comercializando os produtos e que não tenham lotes destes válidos no mercado: 70752 – Avaliação de Nitrosaminas em Medicamento – (Detentor do registro). NOTA: Nestes casos, para retorno à comercialização, a empresa fica impedida de realizar o lançamento do produto até que a documentação solicitada neste edital seja encaminhada à agência.

O prazo para o envio das informações é de 90 (noventa) dias a partir da publicação do Edital, ou seja, de 11/01/2021 a 11/04/2021.

Acesse o Edital de Chamamento na íntegra através do link: https://bit.ly/3qnuQmZ (atualizado em 14/01/2021)

No dia 22 de Abril de 2021, a ANVISA publicou a RDC Nº 494, de 15 de Abril de 2021, que altera a RDC nº 283/2019, que dispõe sobre investigação, controle e eliminação de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em antagonistas de receptor de angiotensina II.

De acordo com a normativa, não será aceitável a presença de nitrosaminas, em Insumos Farmacêuticos Ativos de medicamentos da classe dos antagonistas de receptor de angiotensina II (também conhecidos como “sartanas”), após a data 31 de dezembro de 2021. Ainda, considera-se ausência quando o resultado da análise for inferior ao limite de detecção do método, não sendo este maior que 0,03ppm.

Confira a RDC 283/2019 atualizada e na íntegra, por meio do link: https://bit.ly/3ewF2VL (atualizado em 28/04/2021)

No dia 02 de Junho de 2021, foram publicadas no Diário Oficial da União as seguintes normativas:

  • RDC Nº 500, de 27 de Maio de 2021, que altera o art. 10 da RDC Nº 283/2019; e
  • Consulta Pública Nº 1.050, de 31 de Maio de 2021.

De acordo com a RDC 500/2021, nos casos em que a eliminação de impurezas nitrosaminas, presentes em antagonistas de receptores de angiotensina II, impliquem na necessidade de mudanças pós-registro que requeiram provas no medicamento, estas deverão ser protocoladas no prazo máximo de 31 de dezembro de 2021. Esta Resolução entrou em vigor na data da sua publicação, ou seja, em 02 de junho de 2021.

Com relação à CP 1.050/2021, o texto da minuta traz uma proposta de resolução que dispõe sobre a avaliação de risco e controle de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em medicamentos de uso humano. Com isso, a avaliação e controle de nitrosaminas será ampliada a outras classes de medicamentos, que não somente aos antagonistas de receptor de angiotensina II.

Adicionalmente, será publicado o “Guia orientativo para a condução das análises de nitrosaminas”, que terá por finalidade propor o estabelecimento das principais etapas, procedimentos e prazos para avaliação dessa impureza em medicamentos acabados, e respectivos IFAs. A intenção da normativa e do Guia é que as empresas implementem de forma gradual o controle das nitrosaminas nos produtos, de acordo com a sua classificação de risco.

Prazo para Contribuições: 09/06/2021 a 09/07/2021

Acesse a minuta na íntegra pelo link: https://bit.ly/34TyagC (atualizado em 07/06/2021)

No dia 06 de julho de 2021, a ANVISA publicou a primeira versão do Guia nº 50/2021, que dispõe sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos.

O documento apresenta recomendações para o controle de nitrosaminas em todos os Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) sintetizados quimicamente e medicamentos para uso humano que os contenham, bem como para produtos biológicos, se aplicável. Além disso, esclarece as responsabilidades das empresas na etapa de controle, apresenta estratégias de cálculos de limites e aborda outros conceitos relacionados a impureza.

As recomendações apresentadas no Guia se aplicam também às alterações pós-registro que possam resultar em formação de nitrosaminas, como mudanças relacionadas ao IFA, à composição e à embalagem do medicamento, mas não se restringe exclusivamente a essas.

O Guia entrou em vigência na data de sua publicação (06/07/2021) e está aberto a contribuições pelo período de 13/07/2021 a 13/09/2021.

Acesse o Guia Nº 50/2021 (Versão 1) na íntegra pelo link: https://bit.ly/3xusjvd (atualizado em 09/07/2021)

Em 29 de dezembro de 2021, foi publicada a Resolução RDC 593/2021, que altera a RDC 283/2019, de maio de 2019, sobre a investigação, controle e eliminação de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em antagonistas de receptor de angiotensina II (ARB). Nessa alteração, fica revogada a RDC 494/2021, que considerava a ausência de nitrosaminas como o resultado de análise inferior ao limite de detecção, não sendo maior que 0,03ppm. Na nova redação, os limites de presença das nitrosaminas ficam definidos como os descritos no anexo da RDC 283/2019 e, nos casos em que haja a contaminação por mais de uma impureza, os limites devem assegurar a manutenção do risco negligenciável.

A RDC 593/2021 e a RDC 283/2019 consolidada com as atualizações podem ser acessadas, respectivamente, pelos links: https://bit.ly/34OHExg e https://bit.ly/33mKKrE. (atualizado em 23/02/2022)

Em 09/03/2022, a ANVISA publicou uma notícia contendo um resumo das ações adotadas pela Autoridade para controle dessas impurezas nos medicamentos. Foi disponibilizado ainda um painel com os resultados do programa de monitoramento de nitrosaminas, lançado em 2020. Acesse por meio do link: https://bit.ly/37xVzsV (atualizado em 16/03/2022)

Após um longo período de discussão da ANVISA com o setor regulado, no dia 4 de maio de 2022, foi publicada a Resolução – RDC nº 677 de 28 de abril de 2022, que dispõe sobre avaliação de risco e controle de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em insumos farmacêuticos ativos e medicamentos de uso humano. A RDC 677/2022 prevê o cumprimento dos requisitos de forma escalonada, conforme risco atribuído a cada produto e substituirá a RDC Nº 238, de 17 de Maio de 2019, que regula o assunto atualmente no Brasil.

Juntamente com a normativa, foi publicada também a versão 2 do Guia 50/2021, que dispõe sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos. O documento reúne recomendações sobre a responsabilidade das empresas e apresenta estratégias de cálculos de limites, entre outros requisitos.

Tanto a regulamentação quanto o guia são aplicáveis a novos registros de medicamentos, assim como alterações pós-registro que possam resultar em formação de nitrosaminas, como mudanças relacionadas ao IFA, à composição e à embalagem do medicamento, mas não se restringindo exclusivamente a essas.

O Guia 50/2021 (versão 2) já se encontra vigente e a RDC 677/2022 entrará em vigência na data de 1º de junho de 2022.

Em 12 de junho de 2023, foi disponibilizada pela Anvisa a terceira versão do Guia nº 50/2021- Guia sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos, que está vigente a partir de 13/06/2023. As principais atualizações dessa versão do Guia são listadas a seguir.

  • Atualização do seção 2. INTRODUÇÃO que passa a apresentar o seguinte texto:

As N-nitrosaminas constituem uma classe de compostos caracterizados pela ligação de um grupo nitroso (-N=O) a um grupo funcional amina (-NR2). Dentre os compostos desta classe, estão alguns agentes mutagênicos, genotóxicos e potencialmente carcinogênicos em humanos e, por esse motivo, devem ser controlados a níveis considerados aceitáveis e seguros. Esses compostos podem ser encontrados na água, carne curada, peixe processado, cerveja e outras bebidas alcoólicas e não alcoólicas, queijo, molho de soja, óleos, vegetais processados e leite humano e sua exposição dentro de limites seguros representa baixo risco de agravos à saúde (EFSA CONTAM Panel, 2023) (EMA 2020). No entanto, a exposição acima de níveis aceitáveis e por longo período pode aumentar o risco de câncer (Horne et al., 2023).

Diante do caso das “sartanas”, as principais agências reguladoras do mundo, juntamente com as empresas fabricantes de medicamentos, começaram a investigar se outros medicamentos também poderiam apresentar nitrosaminas acima de níveis aceitáveis. Em 2019, foi reportada a presença de nitrosaminas em outras classes de medicamentos, como nizatidina, ranitidina e metformina.

Adicionalmente, foi evidenciada possível formação de nitrosaminas a partir do material de embalagem primária contendo nitrocelulose. Desde então, tem sido observada formação de nitrosaminas em diversos outros medicamentos, por exemplo naqueles contendo vareniclina, rifampicina, diosmina e sitagliptina.

Este guia apresenta conceitos básicos acerca da formação, gerenciamento do risco relativo à presença, além de recomendações sobre controle de nitrosaminas em insumos farmacêuticos ativos e medicamentos, bem como esclarece a responsabilidade das empresas, apresenta estratégias de cálculos de limites e aborda outros conceitos.

  • Atualização do seção 4. ASPECTOS QUÍMICOS com a inclusão do subitem b. Formação de nitrosamina como contaminante em processo de fabricação de medicamentos.
  • Atualização da seção 5. GERENCIAMENTO DE RISCOS com a inclusão dos seguintes códigos de assunto para as petições aplicáveis a medicamentos e IFAs sintéticos e semissintéticos:
    • 12195 – GENÉRICO – Inclusão do teste crítico de controle de nitrosaminas no medicamento – RDC 677/2022.
    • 12198 GENÉRICO – Inclusão do teste de controle de nitrosaminas no IFA com CADIFA – RDC 677/2022.
    • 12201 GENÉRICO – Inclusão do teste de controle de nitrosaminas no IFA sem CADIFA – RDC 677/2022.
    • 12197 NOVO – Inclusão do teste crítico de controle de nitrosaminas no medicamento – RDC 677/2022.
    • 12200 NOVO – Inclusão do teste de controle de nitrosaminas no IFA com CADIFA – RDC 677/2022.
    • 12196 SIMILAR – Inclusão do teste crítico de controle de nitrosaminas no medicamento – RDC 677/2022.
    • 12199 SIMILAR – Inclusão do teste de controle de nitrosaminas no IFA com CADIFA – RDC 677/2022.
    • 12202 SIMILAR – Inclusão do teste de controle de nitrosaminas no IFA sem CADIFA – RDC 677/2022
  • Atualização da seção 8. ESTRATÉGIA DE CÁLCULO PARA A ATRIBUIÇÃO DE LIMITES DE ACEITAÇÃO que passa a vigorar com o seguinte texto.

Os compostos N-nitrosos são agentes genotóxicos carcinogênicos do grupo denominado “Grupo de Preocupação” ou Cohort of Concern. Trata-se de impurezas mais potentes que a maioria dos demais compostos mutagênicos, portanto, o uso do limite baseado no conceito por “Limiar de Preocupação Toxicológica” ou TTC (Threshold of Toxicological Concern) estabelecido no Guia ICH M7(R1) de 1,5µg/dia não é aplicável.

  • Atualização da Tabela 3 – Limites de aceitação para nitrosaminas da seção 8. ESTRATÉGIA DE CÁLCULO PARA A ATRIBUIÇÃO DE LIMITES DE ACEITAÇÃO, que passa a incluir (limites indicados em ng/dia):
    • NMPH(5) metilfenidatonitrosamina 55557-03-4: 1.300
    • nitrosaminaparoxetina(5): 1.300
    • NPIP(1) nitrosaminapiperidina 100-75-4: 1.300
    • NDLX(6) duloxetinanitrosamina 2680527-91-5: 100
    • fluoxetinanitrosamina(6): 100
    • NTTP(4) trifluormetiltetraidrotriazolnitrosopirazina: 37
    • NTHP(1) nitrosaminatetraidropiridina 55556-92-8: 37
    • NMPEA(1) metilfeniletilnitrosamina 13256-11-6: 8
    • NNORT(7) nitrosaminanortriptilina 55855-42-0: 8
    • NNK(3) butanonapiridinilmetilnitrosamina 64091-91-4: 100
    • NDAB(8) dabigatrananitrosamina: 18
    • nitrosaminarasagilina(8) 2470278-90-9: 18
    • nitrosaminatansulosina(8): 18
    • NDELA(3) dietanolaminanitrosamina 1116-54-7: 1.900
    • NPYR(3) nitrosaminapirrolidina 930-55-2: 1.700
    • NDPh(9) difenilaminanitrosamina 86-30-6: 78.000
    • ácido mefenamiconitrosamina (10): 78.000

(1) – Limite calculado a partir do TD50 obtido pela média harmônica dos estudos de carcinogenicidade listado na base de dados Carcinogenicity Potency Database (CPDB) disponível em https://files.toxplanet.com/cpdb/index.html
(2) – Limite estabelecido com base em estratégia de relação estrutura-atividade (Q)SAR com NMDA ou NDEA.
(3) – Limite baseado no valor de TD50 mais sensível derivado do estudo de TD50 mais robusto disponível na base de dados CPDB
(4) – Limite derivado utilizando SAR e abordagem read-across tendo o valor de TD50 de N-nitroso-1,2,3,6-tetrahydropyride como ponto de partida
(5) – Limite derivado utilizando SAR e abordagem read-across tendo o valor de TD50 de NPIP como ponto de partida
(6) – Limite derivado utilizando SAR e abordagem read-across tendo o valor de TD50 de NNK como ponto de partida
(7) – Limite derivado utilizando SAR e abordagem read-across tendo o valor de TD50 de NPEA como ponto de partida
(8) – Limite derivado do TTC para nitrosaminas de 18 ng/dia
(9) – Limite baseado no valor de TD50 mais sensível derivado do estudo de TD50 mais robusto disponível na base de dados CPDB com aplicação do intervalo de confiança inferior (((% CI) do TD50 estimado (TD50L01)
(10) – Limite derivado utilizando SAR e abordagem read-across tendo o valor de TD50 de NDPh como ponto de partida

A empresa deverá comunicar a Anvisa e apresentar justificativa técnica nos casos de definição de limites superiores aos apresentados na tabela 3, por meio de protocolo no sistema Solicita, utilizando o código de assunto: “12194 – Avaliação de limite de segurança para nitrosaminas – Empresa“.

Acesse o Guia 50/2021 versão 3 pelo link: https://bit.ly/3Pdw83l.

 

Health Canada/Canadá:

A agência canadense também está ciente de que alguns produtos contendo metformina disponíveis fora do Canadá contêm uma impureza de nitrosamina, NDMA, acima do limite aceitável. No momento, a Health Canada não tem conhecimento de nenhum produto com metformina no território canadense que contenha NDMA acima de níveis aceitáveis. O Departamento solicitou às empresas que testassem seus produtos com metformina e está coletando amostras de empresas para realizar seus próprios testes. A orientação é de que os pacientes não devem parar de tomar o medicamento com metformina sem antes discutir as opções com seu médico: https://bit.ly/2YHfHAc (atualizado em 16/12/2019)

 

ISP/Chile:

Resolução 1047/2019, que define os limites de impurezas nitrosaminas e a obrigatoriedade de validação do método de detecção para BRAs: https://bit.ly/35g5vk7.

Alertas de recolhimento de valsartana e losartana:

Alerta de recolhimento de ranitidina:

 

Digemid/Peru:

 

CECMED/Cuba:

 

ANMAT/Argentina:

 

COFEPRIS/México:

 

INVIMA/Colômbia:

 

ARCSA/Equador:

Página com as atualizações de todas as ações realizadas relacionadas a valsartana: https://bit.ly/2qwGVgf

Alertas de recolhimento de ranitidina:

Resolução ARCSA-DE-009-2019-SPMV, com as diretrizes para a fabricação e comercialização de medicamentos contendo antagonistas dos receptores de angiotensina II:

  • Submissão de informações do IFA até 01/12/2019. Prazo prorrogado até 01/06/2020 pela Resolução ARCSA-DE-014-2019-JRC (link: https://bit.ly/3gRqQsr).
  • Define limites permitidos de contaminantes nitrosaminas.
  • Submissão de alteração pós-registro para o cumprimento dos limites, caso as impurezas estejam acima do determinado.
  • O período de transição foi de dois anos, até 04 de julho de 2021.
  • Link: https://bit.ly/3kHqAx9. (atualizado em 03/09/2021)

 

Minsa/ Costa Rica:

 

DNFD/Panamá:

Alertas e atualizações sobre a contaminação e recolhimentos dos BRAs:

Solicitações de informações relacionadas aos BRAs aos fabricantes e detentores de registro:

Alertas e atualizações sobre a contaminação e recolhimentos de ranitidina:

Resolução 317/2022: suspende todos os medicamentos à base de ranitidina, até que o respectivo fabricante apresente provas de que não há contaminação por nitrosaminas. Link: https://bit.ly/3DCgiYG. (atualizado em 19/07/2023)

 

DNM/ El Salvador:

 

ARSA/Honduras:

 

DRCPFA/Guatemala:

  • Cancelamento de registro e recolhimento de mercado de produtos contendo ranitidina. Link: https://bit.ly/3XHkajp. (atualizado em 19/07/2023)

 

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