Após um longo trabalho da ANVISA e do setor regulado na discussão das novas diretrizes para o registro de Insumos Farmacêuticos Ativos (IFA) no Brasil, foram publicadas no dia 1º de abril de 2020, as Resoluções – RDC Nº 359, 361 e 362/2020, relacionadas ao novo marco regulatório de IFA no Brasil.

• RDC Nº 359/2020: Institui o Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) e a Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA).

• RDC Nº 361/2020: Apresenta as alterações necessárias na RDC 200/2017 e RDC 73/2016 (relacionadas a Registro e Pós-Registro de Medicamentos, respectivamente) adequando-as ao novo cenário.

• RDC Nº 362/2020: Apresenta os critérios para a Certificação de Boas Práticas de Fabricação para as plantas de IFA e institui o programa de inspeção para os fabricantes internacionais.

A Vigência das normas será a partir de 03/08/2020.

Histórico do avanço do tema no Brasil:

A determinação da necessidade de autorização pelo órgão competente de saúde para o exercício de atividades que envolvam Insumos Farmacêuticos consta já na Lei 6360/1976, no entanto, as ações efetivas relativas ao tema tiveram início apenas em 2005 com a criação do Programa de IFAs na ANVISA (RDC 250/2005).

Em 2006, por meio da Portaria Nº 350/2006, foi formalizada a criação de uma área específica para desenvolver atividades relacionadas ao tema, a Coordenação de Inspeção de Insumos.

A RDC Nº 30/2008 trouxe para as empresas fabricantes/importadoras/distribuidoras/fracionadoras de IFAs a obrigatoriedade de cadastro no sistema da ANVISA dos IFAs com os quais trabalham. Esta ação possibilitou à ANVISA o mapeamento das origens dos insumos farmacêuticos utilizados no Brasil para produção de medicamentos, que em sua maioria são de procedência internacional.

Mas foi em 2009, com a publicação da RDC Nº 57/2009, que foram estabelecidos critérios específicos para o registro de IFAs.

Para viabilizar o protocolo e a avaliação da documentação e certificação das plantas dos fabricantes, a ANVISA planejou o escalonamento e publicou a IN Nº 15/2009, priorizando os fármacos de janela terapêutica estreita, os antibióticos e os fármacos essenciais para a fabricação de medicamentos do Sistema Público de Saúde.

Posteriormente, esta listagem foi atualizada pela IN Nº 3/2013, totalizando 30 fármacos, extensível aos seus sais, ésteres e hidratos.

Em 2010 a ANVISA publicou a RDC Nº 29/2010 que estabeleceu a certificação de Boas Práticas de Fabricação Internacional concedida pela Anvisa aos fabricantes de Insumos Farmacêutico Ativo. A obtenção desta Certificação era pré-requisito para para solicitação de registro do IFA, ou seja, a não Certificação do fabricante Internacional implicaria não somente no indeferimento do registro do IFA, mas também na inviabilização de importação do IFA para o Brasil.

Dois anos depois, a ANVISA publica a RDC Nº 45/2012 que estabelece os critérios técnicos para os estudos de estabilidade e fotoestabilidade, abrangendo todos os IFAs, independente da necessidade ou não de registro.

O cenário de registro pelas listas visava a atualização gradual do número de ativos, para que fosse compatível com a capacidade de atendimento da ANVISA nas áreas responsáveis pela avaliação do Registro de IFA e pela área responsável pela Inspeção de Boas Práticas de Fabricação do Fármaco, além de previsibilidade para adequação da Indústria Farmacêutica.

No entanto, dados da Coordenação de Insumos Farmacêuticos Ativos – COIFA demonstram apenas o registro de 60 moléculas diferentes (incluindo ésteres éteres e Hidratos), derivadas das 30 substâncias das listas, o que representa menos de 3% das moléculas disponíveis ou 5% das moléculas de todos os medicamentos.

Pela experiência deste modelo de avaliação do Registro de IFA trazido pela RDC 57/2009, a COIFA identificou algumas dificuldades no fluxo de análise da documentação dos fármacos ocorrendo tanto para os IFAs registrados, como para aqueles que não possuíam o regime obrigatório de registro, tais como:

• Ocorrência de retrabalho na análise da mesma documentação submetida por diferentes fabricantes do medicamento;

• Possibilidade de divergência entre as avaliações técnicas, podendo levar decisões antagônicas e a uma falta de isonomia no processo;

• Níveis diferentes de detalhamento da documentação do mesmo fármaco e rota, frente à possibilidade de diferentes negociações entre os fabricantes de medicamento responsáveis pela submissão, que normalmente só têm acesso à parte aberta do DMF.

Neste sentido, a nova RDC vem com o objetivo de padronizar a legislação relativa ao assunto, alcançando isonomia dentro da Anvisa, racionalização das análises de dossiês de IFAs e harmonização internacional.

O modelo sanitário utilizado como base foi o da Agência Europeia do Medicamento – EMA, que conta com um órgão referente a IFAs conduzida pela Diretoria Europeia para a Qualidade do Medicamento – EDQM (também ligada ao Conselho Europeu), que também é responsável pela Farmacopeia Europeia.

Neste modelo, no caso do EDQM, o responsável pela submissão da documentação do IFA (DMF) é o seu fabricante, que deve cumprir com a monografia presente na Farmacopeia Europeia e após a análise completa da parte restrita do DMF, recebe o certificado de adequabilidade (CEP).

No modelo brasileiro, o responsável pela submissão da documentação do IFA (DIFA) é também o seu fabricante, independente da farmacopeia que segue como referência, ou se novo fármaco e, após a análise completa da parte restrita do DIFA, recebe o certificado de adequabilidade chamado de CADIFA, (semelhante ao CEP Europeu).

Apresentamos abaixo um resumo com as principais mudanças e destaques relativos às novas resoluções.

RDC Nº 359/2020 – Institui o Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) e a Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA):

Esta resolução na íntegra é uma novidade e institui novos conceitos como:

– Dossiê de IFA (DIFA) – conjunto de documentos administrativos e técnicos de um insumo farmacêutico ativo;

– Carta de Adequação do Dossiê de IFA (CADIFA) – instrumento administrativo que atesta a adequação do DIFA a esta Resolução.

Pontos relevantes:

• O DIFA segue basicamente ao Manual que antes era seguido no site da COIFA com pequenas adaptações baseadas no formulário de submissão do EDQM.

• O DIFA não será submetido de forma integrada aos assuntos de petição de registro e pós-registro de medicamento, portanto ele não está vinculado aos prazos da Lei 6360/1976.

• O CADIFA será emitido em nome do fabricante do IFA e não em nome do fabricante do medicamento, como é feito atualmente para os IFAs registráveis.

• O Certificado de Boas Práticas de Fabricação de IFA não é requisito para emissão da CADIFA, no entanto, será exigido na petição de registro ou pós-registro de medicamento.

• No caso de existência de evidências prévias de descumprimento de BPF, a CADIFA não será emitida, uma vez que o fato também constitui motivo de suspensão/cancelamento.

• Fica estabelecido o Prazo de 180 dias para manifestações da Anvisa em mudanças maiores (identificadas no anexo II da referida RDC).

• Para estas mudanças a ANVISA sempre emitirá uma nova versão do CADIFA, mesmo que sem alteração no seu conteúdo.

RDC Nº 361/2020 – Alteração da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 200/2017 e da RDC 73/2016, para dispor sobre a submissão do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) no registro e no pós-registro de medicamentos, respectivamente:

Pontos relevantes:

• Exclui-se a necessidade de submissão da parte aberta do DIFA, quando houver restrição de confidencialidade. Nesses casos, solicita-se “declaração do responsável técnico do solicitante de registro ou pessoa por ele designada de que o solicitante do registro tem posse da parte aberta.

• Substitui-se a apresentação da cópia do CBPF de IFA pelo número do expediente do pedido de certificação da planta fabricante do fármaco.

• Exclui-se a previsão de solicitação do relatório de auditoria, tendo em vista que a sua análise não faz parte da documentação da CADIFA.

• Incluiu-se necessidade de apresentação, por parte do solicitante de registro de medicamento de documentos referentes à esterilização do IFA ou a etapas físicas (micronização, moagem, tamização, liofilização), quando não realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA.

• Para petições de inclusão de nova concentração nos casos em que o IFA é o mesmo aprovado para a concentração já registrada, fica dispensada a apresentação do DIFA com o intuito de evitar retrabalho de DIFA já aprovado para o medicamento.

RDC 362/2020 – Dispõe sobre os critérios para certificação de Boas Práticas de Fabricação para estabelecimentos internacionais fabricantes de insumos farmacêuticos ativos:

Pontos relevantes:

• Listagem dos documentos a serem instruídos em um processo de certificação de Boas Práticas de Fabricação.

• Retirada da obrigatoriedade de apresentação do CBPF do país de origem, tendo em vista que, em alguns países (ex: China e EUA), este documento não é mais emitido.

• Relatório de Revisão da Qualidade do Produto poderá ser substituído pela validação de processo de fabricação do IFA objeto de certificação.

• Flexibilidade quanto a possibilidade de apresentação do relatório de inspeção conclusivo emitido por autoridade sanitária reconhecida pela Anvisa, apenas quando disponível; • Declaração para atestar a conformidade do IFA fornecido a nível Brasil.

• Institui prazo de protocolo de documento por terceiro (30 dias) após a data do protocolo da petição de certificação.

Sobre a concessão dos certificados de boas práticas de fabricação:

1 – Mediante avaliação documental, desde que inspecionado por membro regulador presente no PICs para as BPFs de IFA.

2 – Mediante avaliação documental, e condução de análise de risco que fundamente a emissão de CBPF.

3 – Mediante realização de Inspeção in loco, tanto motivado pela análise de risco, quanto pela ausência de relatório sendo que, caso concedida, a certificação terá validade de 2 anos.

As autoridades sanitárias reconhecidas pela Anvisa serão aquelas que fazem parte do “Programme to rationalise international GMP inspections of active pharmaceutical ingredients/active substances manufacturers.”

A certificação baseada nos itens 1 e 2 não isenta a empresa de receber uma inspeção da ANVISA, mesmo que com certificação válida.

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